Un somnifère provoque léveil dun patient qui ne parlait plus et ne marchait plus depuis un AVC – Le Monde

© Marc Gozlan

Relatée dans un article publié en ligne le 3 septembre 2020 dans la revue Cortex, c’est l’histoire d’un Néerlandais de 29 ans, victime huit ans auparavant d’un grave accident vasculaire cérébral (AVC). Il s’était étouffé en avalant un morceau de viande. Son cerveau avait alors été privé d’oxygène. Suite à cette hypoxie/ischémie cérébrale, le patient est enfermé dans un mutisme et présente une absence de motricité volontaire et une apathie. Il présente ce que les neurologues appellent un trouble sévère de l’éveil.

Pour être maintenu éveillé, ce patient doit être stimulé sur les plans auditif et tactile. Le scanner cérébral n’a pas révélé de lésions structurelles. En d’autres termes, aucune anomalie anatomique n’est visible à l’imagerie du cerveau, permettant d’expliquer l’atteinte neurologique sévère.

Après un séjour en soins intensifs et dans un service de neurologie, le patient est transféré dans une maison de repos sans qu’un diagnostic précis n’ait pu être établi.

Huit ans plus tard

Huit années s’écoulent sans qu’aucune amélioration sur le plan neurologique ne soit observée chez ce patient. Jusqu’au jour où le Dr Hisse Arnts, neurologue au Centre médical universitaire d’Amsterdam et possédant une expérience dans les troubles de l’éveil, prend en charge ce patient et entreprend de le réexaminer sur le plan neurologique afin de tenter d’améliorer son état.

Le patient a alors 37 ans. Il passe ses journées les yeux ouverts mais n’a pas de mouvement volontaire (akinésie) et ne parle pas spontanément (mutisme). Il ne manifeste pas d’émotions, est incontinent et ne peut initier les mouvements nécessaires pour manger ou boire tout seul. Il parvient néanmoins à répondre à des questions en faisant quelques mouvements mais avec un retard de quelques secondes et en présentant un trouble de la coordination motrice (ataxie) et une rigidité musculaire.

Administration de zolpidem via la sonde de nutrition entérale. Arnts H, et al. Cortex. 3 September 2020

Confiné au fauteuil

Malgré le fait d’avoir une conscience intacte, le patient est si sévèrement handicapé qu’il reste confiné dans son fauteuil roulant et reste totalement dépendant pour toutes les activités quotidiennes, en particulier pour s’alimenter. Il reçoit une nutrition entérale, une solution nutritive parvenant dans le tube digestif par l’intermédiaire d’une sonde. Ce patient mutique, ne bougeant que très peu et restant au fauteuil, présente ce que l’on appelle un mutisme akinétique.

C’est alors, avec le consentement de la famille, que la neurologue qui le prend en charge décide d’administrer au patient une seule dose de 10 mg d’un somnifère (zolpidem, Stilnox®). Cette dose, qui correspond à la prise d’un comprimé, est celle qui entraîne un effet sédatif chez un sujet sain (non atteint d’une lésion cérébrale).

Si le Dr Hisse Arnts entreprend d’évaluer ce type de traitement, c’est qu’elle sait que chez de rares patients ayant souffert de lésions cérébrales sévères, d’origine traumatique, mais également de la maladie de Parkinson ou d’un AVC, l’administration de cet hypnotique, habituellement utilisé dans l’insomnie, a eu pour effet paradoxal d’améliorer temporairement leur état neurologique.

Effet paradoxal du somnifère

Vingt minutes après avoir reçu l’hypnotique via la sonde d’alimentation parentérale, le patient commence à parler spontanément, demandant à l’infirmière comment actionner son fauteuil roulant et demande à ce qu’on lui apporte à manger. Il parvient également à marcher, aidé par le personnel soignant. Il téléphone ensuite à son père qui n’avait pas entendu le son de sa voix depuis des années.

Après administration de zolpidem, le patient atteint de mutisme akinétique réussit à marcher avec l’aide du Dr Hisse Arnt et d’une personne de l’équipe soignante. Cortex. 3 September 2020.

Le patient souffre d’amnésie rétrograde. Il ne se souvient pas ce qui s’est passé durant les trois années ayant précédé son AVC. Il présente en outre un déficit auditif. Mais il est joyeux, alerte et montre de l’intérêt pour les personnes et les objets qui l’entourent.

Deux heures après l’administration de zolpidem, le patient retrouve progressivement son état antérieur, avant tout caractérisé par un trouble de la motivation.

Suite à cette observation, Hisse Arnts lui prescrit une dose de 10 mg de zolpidem trois fois par jour au moment des repas. Mais après quelques jours, la neurologue observe une diminution drastique de l’efficacité du zolpidem. L’intervalle de temps durant lequel le patient est capable de parler et de bouger s’amenuise en même temps que ses capacités langagières et motrices diminuent. En général, les effets d’une dose unique de zolpidem ne se manifestent qu’une fois par jour durant cinq jours consécutifs.

Par la suite, l’administration du médicament n’a plus aucun effet visible. Même la prise de doses multiples quotidiennes de cette benzodiazépine n’entraîne pas d’amélioration de l’état neurologique et provoque parfois une sédation.

En moyenne, les effets d’une dose unique de zolpidem ne se manifestent à nouveau qu’après deux à trois semaines sans prise du médicament. Le médicament n’est alors plus administré qu’à des occasions spéciales, telles que lors des visites familiales ou des consultations chez le dentiste. Ceci permet alors au patient de pouvoir encore bénéficier du zolpidem après une prise. Dans ces conditions, les effets de la benzodiazépine se manifestent environ 30 minutes suivant une prise orale et durent pendant 30 à 60 minutes.

Évaluation neurophysiologique

Le Dr Hisse Arnts et ses collègues ont entrepris, un an plus tard, d’évaluer leur patient (38 ans, 65 kg) sur le plan neurophysiologique.

Des électroencéphalogrammes (EEG) ont ainsi été réalisés au repos, juste après la prise de zolpidem, puis 30 minutes après. Trois mois après ces enregistrements, les neurologues ont conduit des études par magnétoencéphalographie (MEG), cette technique consistant à mesurer les champs magnétiques induits par l’activité électrique des neurones cérébraux.

Les données EEG et MEG ont ensuite servi à évaluer la connectivité cérébrale fonctionnelle au repos et lors de la prise de zolpidem. Le cerveau est en effet constitué de différentes populations neuronales interconnectées. La connectivité fonctionnelle entre deux régions est mesurée par le degré de synchronisme entre les activités cérébrales de régions situées à distance. Elle a également été comparée à celle enregistrée chez trois volontaires sains servant de sujets témoins.

Enfin, des enregistrements vidéo du patient avant et après la prise de l’hypnotique ont été réalisés pour mieux appréhender sur le plan qualitatif l’ensemble de modifications comportementales du patient (voir la vidéo  ci-dessous).

Pour comprendre les résultats de l’analyse EEG, il importe de savoir que le cerveau communique selon différentes bandes de fréquences et qu’à l’instar des ondes radio qui sont classées en fonction de leur fréquence exprimée en Hertz (cycles par seconde), les différentes régions cérébrales communiquent entre elles en utilisant des bandes de fréquences spécifiques pour le transfert des informations.

L’analyse des enregistrements par électroencéphalogramme montre que le patient présente en moyenne, avant la prise de zolpidem, une abondance d’activité dans la bande de fréquence alpha/bêta (rythme rapide, entre 10 et 20 Hertz). Après prise de zolpidem, le profil de l’EEG du patient est caractérisé par une augmentation de l’activité bêta, c’est-dire un déplacement à une fréquence plus élevée.*

L’analyse en magnétoencéphalographie (MEG) a confirmé ces résultats, en montrant après la prise de zolpidem une augmentation encore plus importante de l’activité dans la bande bêta, dans toutes les régions corticales. Celle-ci était plus prononcée dans les régions frontales et pariétales.

Diminution de la connectivité fonctionnelle dans la bande bêta

Les médecins-chercheurs ont ensuite étudié la connectivité fonctionnelle entre différentes régions du cerveau de leur patient, avant et après l’administration de zolpidem, sur la base des données recueillies par les enregistrements EEG et MEG.

L’analyse des données des EEG a montré une réduction de connectivité fonctionnelle dans la bande bêta dans toutes les régions corticales après la prise de zolpidem. Autrement dit, les chercheurs ont observé dans tout le cerveau, au sein de la bande d’activité bêta, un plus faible niveau d’interactions neuronales entre régions situées à distance. Ce résultat était encore plus marqué lorsque la connectivité fonctionnelle a été étudiée à partir des données de la magnétoencéphalographie (MEG).

La prise de zolpidem se traduit donc par une nette diminution de la connectivité fonctionnelle dans la bande bêta alors même que ce médicament entraîne des changements plus limités de l’activité neuronale dans cette même bande bêta.

En comparaison avec les valeurs observées chez les sujets témoins, la connectivité fonctionnelle au repos (avant la prise de zolpidem) était plus élevée chez le patient. En revanche, après administration de zolpidem, le niveau de connectivité fonctionnelle dans la bande bêta au sein de toutes les régions corticales du patient avait diminué à des niveaux comparables à ceux observés chez les volontaires sains.

Hypothèses

Reste à comprendre le mécanisme par lequel l’administration du zolpidem entraîne un déplacement de l’activité neuronale vers des fréquences plus élevées. Selon les auteurs, qui se réfèrent à des travaux antérieurs, dont ceux parus en 2019 dans la revue eLife, les effets de cette molécule sur le mutisme akinétique de leur patient pourrait être la conséquence de l’action de la molécule sur des circuits neuronaux connus pour être impliqués dans l’éveil. Plus précisément, le zolpidem pourrait restaurer l’activité de neurones GABAergiques, qui inhibent l’activité d’autres neurones, au sein de circuits neuronaux impliqués dans la régulation de l’éveil et du comportement**.

Les chercheurs émettent l’hypothèse que les lésions cérébrales de leur patient, imputables au manque d’apport en oxygène (hypoxie/ischémie), pourraient avoir entraîné une augmentation anormale de la connectivité fonctionnelle dans la bande de fréquence bêta à travers le cerveau, un dérèglement qui a provoqué une forte inhibition des fonctions comportementales et des capacités cognitives. L’administration de zolpidem semble ainsi permettre de réduire temporairement ces niveaux élevés de connectivité dans la bande bêta.

Ces résultats doivent être confirmés par des travaux sur un nombre plus important de patients, souffrant notamment du même type de lésions cérébrales (traumatiques ou hypoxiques-ischémiques). Cela permettrait par ailleurs de constituer un groupe placebo. De telles études seront néanmoins difficiles à mener dans la mesure où l’éveil induit par le zolpidem n’a été que rarement observé chez des patients atteints de troubles neurologiques. Cela nécessiterait une collaboration internationale entre centres spécialisés.

Et les auteurs de conclure que s’il devait s’avérer que les effets paradoxaux du zolpidem chez de très rares patients porteurs de lésions cérébrales sont imputables à une réduction de la connectivité fonctionnelle dans la bande bêta, cela pourrait inciter à utiliser des stratégies médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) ou invasives (stimulation cérébrale profonde).

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, sur Facebook)

* Les neurologues ont également observé un déplacement d’un pic de fréquence de la bande thêta (4-8 Hz) vers la bande alpha (8-12 Hz) dans les régions temporales et occipitales.

** On pense que le zolpidem, un agoniste des récepteurs GABA, exerce son action au niveau des interneurones GABAergiques qui interviennent pour synchroniser les signaux neuronaux au sein de vastes réseaux. Après lésion cérébrale, cette molécule semble être capable, en agissant sur l’activité tonique anormale des interneurones GABAERgiques, de restaurer une activité phasique normale et ainsi entraîner une récupération neurologique. Le zolpidem pourrait donc restaurer la signalisation GABAergique inhibitrice au sein de microcircuits spécifiques (mésocorticaux) impliqués dans la régulation de l’éveil et du comportement. Ce phénomène serait associé à un changement du rythme d’activité de différents réseaux neuronaux et de la régulation de populations neuronales synchrones dans l’ensemble du cerveau, avec pour conséquence des modifications de la connectivité fonctionnelle.

Pour en savoir plus :

Arnts H, van Erpb WS, Boon LB, et al. Awakening after a sleeping pill: restoring functional brain networks after severe brain injury. Cortex. Available online 3 September 2020

Rousseau G, Stach E, Laribi S. Mutisme akinétique révélateur d’un accident vasculaire cérébral ischémique. Ann. Fr. Med. Urgence. 10 mars 2020. doi: 10.3166/afmu-2020-0227

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